Debiopharm et Repare Therapeutics Inc. ont annoncé que le premier patient a été traité dans le module 4 de l'essai clinique de phase 1/1b MYTHIC (NCT04855656), qui évalue la combinaison de Debio 0123 et de lunresertib. Dans cet essai, Debiopharm et Repare cherchent à évaluer la sécurité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité clinique préliminaire de cette combinaison d'inhibiteurs de PKMYT1 et de WEE1. Début janvier, De biopharm et Repare ont annoncé une collaboration pour évaluer la combinaison clinique de Debio 0123, un inhibiteur de la kinase WEE1 hautement sélectif et pénétrant dans le cerveau, administré par voie orale, et de lunresertib, une petite molécule inhibitrice de la PKMYT1, première de sa catégorie, sélective et puissante, administrée par voie orale.

Cette collaboration est basée sur des données précliniques in vivo et d'autres données montrant des régressions tumorales rapides et remarquables ainsi qu'une tolérance clinique prédite élevée. Elle représente la première approche clinique de l'inhibition de PKMYT1 et de Wee1. WEE1 est un régulateur clé des points de contrôle des phases G2/M et S, activés en réponse aux lésions de l'ADN et au stress de réplication, permettant aux cellules de réparer leur ADN avant de reprendre leur cycle cellulaire. L'inhibition de WEE1, en particulier en combinaison avec des agents endommageant l'ADN, induit une accumulation de dommages à l'ADN et pousse les cellules dans le cycle cellulaire sans réparation de l'ADN, ce qui favorise la catastrophe mitotique et l'induction de l'apoptose dans les cellules cancéreuses.

Debiopharm fait actuellement l'objet d'essais cliniques chez des patients atteints de tumeurs solides, en monothérapie et en association. Debiopharm est développé pour répondre aux besoins non satisfaits des patients atteints de cancers difficiles à traiter. Lunresertib (RP-6306) est le premier inhibiteur oral sélectif et puissant de PKMYT1, une cible cancéreuse que Repare a découverte et identifiée comme synthétiquement létale avec l'amplification de CCNE1 et les altérations de FBXW7 et de PPP2R1A dans les tumeurs solides.

Le lunresertib est actuellement le seul inhibiteur de PKMYT1 connu à faire l'objet d'essais cliniques et il est évalué seul et en combinaison dans le cadre de plusieurs études aux États-Unis, au Royaume-Uni/UE4 et au Canada. Repare a présenté des données initiales positives de l'essai de phase 1 MYTHIC (NCT04855656), démontrant la preuve de concept du lunresertib seul et en association. En plus d'être bien toléré et d'avoir un profil de sécurité convaincant, Repare a présenté l'activité antitumorale du lunresertib en combinaison avec le camonsertib, un inhibiteur d'ATR développé par Repare, pour lequel des études cliniques élargies sont en cours.