Repare Therapeutics Inc. a présenté des données initiales positives des modules 1 et 2 de son essai clinique MYTHIC de phase 1 en cours évaluant le lunresertib seul et en combinaison avec le camonsertib, un inhibiteur d'ATR. Ces données seront présentées lors d'une séance plénière intitulée " New Drugs on the Horizon " (Nouveaux médicaments à l'horizon) à la conférence internationale AACR-NCI-EORTC sur les cibles moléculaires et la thérapeutique du cancer, qui se tiendra du 11 au 15 octobre 2023 à Boston (Massachusetts).

Lunresertib (RP-6306) est une petite molécule inhibitrice de PKMYT1, première de sa catégorie dans le domaine de l'oncologie de précision, qui cible l'amplification CCNE1, FBXW7 et les altérations PPP2R1A dans les tumeurs solides. Le lunresertib est évalué seul et en combinaison avec le camonsertib (RP-3500 /RG6526), un inhibiteur oral puissant et sélectif de l'ATR développé par Repare et maintenant en partenariat avec Roche pour un développement excluant la combinaison lunresertib + camonsertib. Principaux résultats initiaux de l'essai clinique de phase 1 MYTHIC : MYTHIC (NCT : NCT04855656), un essai clinique de phase 1 à escalade de dose, ouvert et mondial, premier chez l'homme, visant à évaluer la sécurité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité antitumorale préliminaire du lunresertib en monothérapie (module 1) ou en association avec le camonsertib (module 2) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées présentant une amplification de CCNE1 ou des altérations délétères de FBXW7 ou de PPP2R1A, a atteint la preuve de concept clinique.

Au 5 septembre 2023, date limite de présentation des données à la conférence AACR-NCI-EORTC, 67 patients ont été recrutés dans le module 1 et 59 patients dans le module 2. La réponse globale (OR) définie par le protocole (réponses RECIST ou GCIG CA-125) à la dose préliminaire recommandée pour la phase 2 (RP2D) de la combinaison était de 33,3 % (N=18) ; la CBR à la RP2D préliminaire de la combinaison (réponse globale ou maladie stable pendant au moins 16 semaines sans progression tumorale) était de 50,0 %. Chez toutes les patientes évaluables, toutes doses confondues (N-55), l'OR était de 23,6 % et le CBR de 41,8 %. Chez les patientes atteintes de tumeurs gynécologiques à la combinaison préliminaire RP2D (N=10), la réponse RECIST était de 50 %, l'OR de 60 % et le CBR de 70 %.

Les patientes de cette cohorte avaient reçu une médiane de 3 et jusqu'à 9 lignes de traitement antérieures. Les réponses RECIST dans cet essai de combinaison en cours comprenaient 8 réponses partielles (RP) confirmées et 3 non confirmées. En outre, 3 patientes atteintes de tumeurs ovariennes ont présenté des réponses à l'antigène 125 du cancer (CA-125).

Les réponses RECIST et le bénéfice clinique de la thérapie combinée ont été observés pour les trois altérations sensibilisant au lunresertib : amplification CCNE1 ou altérations délétères FBXW7 ou PPP2R1A. Le taux de réponse moléculaire (MRR) était significativement plus élevé dans le traitement combiné que dans la monothérapie (p=0,003), ce qui constitue une preuve supplémentaire de l'amélioration de l'activité antitumorale : le MRR observé dans le traitement combiné était de 50% (n=24), contre 10% (n=30) avec le lunresertib en monothérapie. Une sécurité et une tolérabilité encourageantes et très gérables ont été observées pour la thérapie combinée (n=59).

L'effet indésirable lié au traitement (TRAE) le plus fréquent était l'anémie, avec un grade 3 chez 42% des patients : L'anémie s'est généralement améliorée avec une interruption de traitement d'une semaine et des soins de soutien standard, et n'a pas entraîné d'arrêt du traitement lors de l'étude préliminaire RP2D. Il n'y a pas eu d'EIG de grade 4 ou de grade 5 rapportés lors de la phase préliminaire de RP2D. Les données indiquent clairement que la gestion de l'anémie peut être individualisée et atténuée par une simple surveillance du patient.

Cette approche est actuellement testée dans l'essai MYTHIC. 35% des patients n'ont pas développé d'anémie lors de l'étude préliminaire RP2D. En général, les patients présentant une anémie de grade 3 avaient les valeurs d'hémoglobine les plus basses au début de l'étude, avaient été intensément traités avec plus de quatre thérapies antérieures et étaient d'un âge avancé.

Obtention de la première preuve de concept clinique pour une stratégie létale synthétique avec un inhibiteur de PKMYT1 combiné à un inhibiteur d'ATR chez des patients atteints de cancers sélectionnés au niveau moléculaire. Le recrutement de patients dans MYTHIC se poursuit à la fois pour optimiser le calendrier de la combinaison et pour étudier plus avant les signaux antitumoraux prometteurs observés à ce jour chez un plus grand nombre de patients présentant des tumeurs et des altérations génomiques sélectionnées.